Иммунологические взаимоотношения матери и плода. Иммунобиологические взаимоотношения плода и организма Причина отравления вод океана

По Дж. Хортону и Н. Рэтклиффу (1994), только у плацентарных млекопитающих существуют Ig Е. У самок высших млекопитающих во время беременности регистрируются относительно более высокие титры

Ig Е. Беременность - явление, которое окружено в культуре и искусстве высоким жизнеутверждающим пафосом. Инерция этого общегуманистического отношения к беременности способствовала тому, что в медицине долго бытовало ни на чём не основанное представление о том, что нормальное развитие взаимоотношений матери и плода должно предусматривать полное отсутствие каких бы то ни былоиммунологических конфликтов. Однако биологическая сторона беременности очень прозаична. Плод - ≪аллотрансплантат≫, содержащий унаследованные от отца

Материнскому организму необходимы механизмы, которые бы избирательно обеспечили ослабление иммунной атаки против антигенов эмбриона. Партеногенетическое развитие яйцеклеток у человека прекращается в момент, когда должна начать формироваться плацента. При браках партнеров, очень близких или совпадающих по набору гликопротеидов ГКГС, плацентогенез нарушается. Это свидетельствует о том, что умеренная степень антигенной чужеродности матери и плода необходима для контролируемого конфликта между ними, запускающего процесс образования плаценты.

В связи с этим, анафилактические реакции матери и плода и механизмы ГЗТ считаются важными для самого формирования плаценты, которое, как это ни парадоксально, можно рассматривать, как филогенетическую модификацию механизмов продуктивного воспаления. Один из простейших

механизмов - экранирование эмбриональных антигенов. Плацента представляет собой своего рода колодец, улавливающий определённые виды материнских антител и иммунные комплексы. Почти все медиаторы анафилаксии усиливают тромбообразование, приводящее к отложению фибрина, участвующего в экранировании. Эмбрион формируется в условиях,

благоприятных для развития анафилактических реакций:

При беременности матка, изначально богатая мастоцитами, содержит их еще

больше; особенно много их вблизи эмбриона.

Плацента выделяет в кровь матери гистамин - в местах соприкосновения материнской крови с тканью эмбриона образуется слой вещества, близкий по

своему составу к тромбам. На границе тканей матери и эмбриона протекают

анафилактические реакции, приводящие к образованию микротромбов, экранирующих эмбриональные антигены от иммунной системы матери.

Важной предпосылкой толерантности матери в отношении плода как аллотрансплантата служат уникальные особенности трофобласта. Фетальные клетки трофобласта, контактирующие с материнским

организмом, не экспрессируют полиморфных молекул ГКГК ни I, ни II классов! Экспрессируются лишь ГКГС-G молекулы, не обладающие полиморфизмом. Таким образом, трофобласт не возбуждает реакции

отторжения со стороны Т-клеток, а непоkиморфные ГКГС-G антигены блокируют КIR-рецепторы материнских НК-клеток и не дают им атаковать плод. Т-клетки матери толерантны к ГКГС-G, поскольку эти белки экспрессирует эпителий тимуса.

Дендроцитов в плаценте, практически, нет.

Зато этот орган выделяет ряд иммуносупрессивных сигнальных молекул: α-фетопротеин, ингибиторы сторожевой полисистемы крови, гликопротеидные иммуносупрессоры (В.М. Михайлов, 1984).

Таким образом, ряд механизмов, включая анафилактические, обеспечивает матери толерантность к плоду как аллотрансплантату.

С этой точки зрения аллергические реакции анафилактического типа - лишь сбой в работе системы, экранирующей эмбриональные антигены: система синтеза I Е включается в ответ не на эмбриональный антиген, а на контакт с чужеродным агентом; если процесс этот происходит в тканях с высокой чувствительностью к медиаторам аллергии - возникает гиперэргическая реакция. Нечто общее происходит во взаимоотношениях организма хозяина и опухоли. Еще П. Эрлих указал в 1879 г. на скопление мастоцитов вокруг опухоли. На границе опухолевой и здоровой тканей развиваются анафилакти-

ческие реакции, в результате которых образуются микротромбы, экранирующие опухолевые антигены (которые организм принимает за эмбриональные). Показано, что при увеличении числа тучных клеток рост опухоли усиливается.

^ Иммунологические механизмы взаимоотношений мать-плод

Сохранение беременности осуществляется за счет антигенной незрелости плода, защитных (протективных) свойств матки, отсутствия общей сосудистой системы матери и плода и повышения продукции глюкокортикостероидов для супрессии иммунного ответа матери.

Иммунологические конфликты во многих случаях служат основой патологии взаимоотношений мать-плод. Плод по существу является своеобразным аллотрансплантатом. Причины того, что в одних случаях беременность развивается нормально, а в других возникают иммунологически обусловленные осложнения, разнообразны. Многочисленные специфические и неспецифические факторы обеспечивают выживаемость плода, несмотря на его антигенную несовместимость. К ним относятся:

Особая организация пограничных между матерью и плодом тканей (трофобласт, децидуальная оболочка);

Защитное влияние антител, вырабатываемых против специфических антигенов плода;

Блокирующее действие иммунных комплексов антиген+антитело на плаценте;

Общее супрессивное влияние на иммунные клетки плацентарных белковых и стероидных гормонов, возникших при беременности.

Супрессивное действие лимфоцитов плода;

Блокирующие антитела у беременных против HLA-DR антигенов плода.

Нормальное течение беременности обеспечивается определённым состоянием иммунной системы, при котором плод развивается нормально под влиянием изоантител, Т-лимфоцитов и натуральных киллеров, привлекаемых в плаценту и выделяющих цитокины, стимулирующие рост и дифференцировку тканей плода. В этом заключается целесообразность несовместимости между матерью и плодом. Сдвиги в этой иммунологической сети, индуцированные различными факторами, могут привести к развитию патологии беременности. Причиной этого могут быть генетическая предрасположенность, обусловливающая особые варианты несовместимости (резус-антигены) и др. Некоторая степень иммунодепрессии при беременности, предохраняющая плод от гибели, обеспечивается гормональными и другими неспецифическими факторами. Целый ряд различных иммунологических показателей в течении беременности изменены (субпопуляции клеток, иммуноглобулины, реакция на антигены и аллергены). Еще более значительные изменения иммунореактивности выявлены при различной патологии беременности. При позднем токсикозе беременных обнаружена сенсибилизация лейкоцитов беременных к антигенам плода и плодных оболочек. Спонтанные первичные выкидыши и гибель плода могут обусловливаться наличием антифосфолипидных антител. Присутствие этих антител может сопровождаться тромбозами, тромбоцитопенией и другими признаками аутоиммунной реакции. Изучение уровня ЦИК при позних токсикозах показало, что они могут явиться причиной иммунокомплексных поражений органов и тканей (почки - нефропатия, эклампсия, печень, сосуды, кожа).

Резус-конфликт , лежащий в основе гемолитической болезни новорождённых, является другим примером иммунопатологии беременности. Основой этого конфликта служит наличие у плода Rh (D) антигена и отсутствие его у матери. Образующиеся при этом в организме матери неполные IgG-антитела могут проникать через плаценту и вызывать разрушение эритроцитов плода. Методом выявления антирезусных IgG-антител является непрямая проба Кумбса.

Непрямая проба Кумбса - непрямой антиглобулиновый тест (обнаруживает неполные антитела) позволяет выявить атипичные антитела в крови, в том числе аллоантитела, к чужим антигенам эритроцитов. Свое название - непрямая - получила вследствие того, что реакция протекает в два этапа. Первоначально сыворотка крови больного, содержащая неполные антитела, взаимодействует с добавленным корпускулярным антиген-диагностикумом без видимых проявлений. На втором этапе внесенная антиглобулиновая сыворотка взаимодействует с неполными антителами, адсорбированными на антигене, с появлением видимого осадка. Переливание гомологичных (аллогенных) эритроцитов или беременность резус-отрицательной матери Rh (-) резус положительным плодом Rh (+) - наиболее частые причины образования этих антиэритроцитарных антител.

Таким образом, значимая роль иммунологических реакций в патологии репродукции свидетельствует о целесообразности изучения показателей иммунной системы и проведения таким пациентам иммуномодулирующей терапии.
^ Задания для заключительного контроля знаний
11. Укажите основные причины неэффективности трансплантации костного мозга:

A) Болезнь "трансплантат против хозяина"

B) Отторжение трансплантату

C) Рецидив злокачественной опухоли

D) Инфекционные осложнения

E) Все ответы верны
12. Что такое аутологическая трансплантация?

A) Трансплантация между двумя генетически идентичными лицами

B) Трансплантация, при которой донором и реципиентом является одно и то же лицо

C) Трансплантация между генетически неидентичными лицами

D) Трансплантация между двумя разными биологическими видами

E) Все ответы верны
13. Что такое алогенетическая гетерологическая трансплантация?

A) Трансплантация, при которой донор и реципиент одно лицо

B) Трансплантация между генетически разными лицами одного вида

C) Трансплантация между существами разных видов

D) Трансплантация между двумя генетически идентичными лицами

E) Все ответы верны
14. Что такое трансплантация?

A) Это процесс, при котором клетки, ткани или органы берут у одного лица и перемещают к другому или на другое место тому же лицу

B) Это процесс хирургического перемещения тканей, органов от одного человека к другому

C) Это процесс обмена тканями между субъектами популяции

D) Это процесс, который отображает сущность хирургических манипуляций

E) Это процесс, при котором от одного человека берут или ткани, или органы и перемещают к другой или на другое место тому же лицу
15. Что такое болезнь "трансплантат против хозяина"?

A) Болезнь, которая возникла в результате активации зрелых Т-клеток реципиента при введении ему клеток от донора, отличных от его собственных по HLA-генотипу

B) Болезнь, которая передается трансмиссивным путем

C) Реакция на введение анатоксину

D) Болезнь, которая возникает у больных муковисцидозом после применения амброксола

E) Все ответы верны
16. Укажите этапы приживлення костного мозга:

A) Первичное приживление

B) Увеличение количества клеток

C) Дозревание

D) Все, кроме С

E) A, B, C
17. После трансплантации костного мозга первой возобновляется:

A) Эритроидная система

B) Лимфоидная система

C) Гранулоцитарная система

D) Возобновление всех систем происходит одновременно

E) Эритроидная и гранулоцитарная возобновляются одновременно первые
18. Реципиентам костного мозга антибиотикотерапия должна начинаться при наличии:

A) Лихорадки

B) Признаков поражения центральной нервной системы

C) Катаральных проявлений

D) Ни одно из приведенных состояний не требует проведения антибиотикотерапии

E) А, В и С
19. В течение позднего периода после трансплантации костного мозга к типичным проявлениям инфекционных осложнений не относится:

B) Инфекции кожи, особенно вызванные вирусом ветреной оспы, опоясывающего лишая

D) Бактериальная пневмония

E) Все ответы верны
20. В течение промежуточного периода после трансплантации костного мозга типичными проявлениями инфекционных осложнений является:

A) Интерстициальная пневмония

B) Инфекции кожи

C) Инфекции центральной нервной системы

D) Инфекции желудочно-кишечного тракта

E) Все ответы верны
21. Типичными инфекционными осложнениями в раннем периоде после трансплантации костного мозга является:

A) Бактериемия

B) Грибковые инфекции

C) Реактивация герпетической инфекции

D) Все вышеупомянутые верные

E) Все вышеупомянутые неверные
22. Для определения степени близости генотипа между мужем и женой при бесплодном браке первоочередно используют:

A) Смешанную лейкоцитарную реакцию

B) Определение группы крови

C) Пробу Кумбса

D) Исследование ДНК
23. Iмуноглобулiн какого класса преимущественно образуется в слизистых оболочках?

В) Секреторный IgA

Е) IgЕ
24. Отметьте, какой гуморальный фактор неспецифического иммунитета находится в клетках слизистых оболочек организма:

А) Лизоцимы

В) Пропердiни

С) Нормальные антитела

D) Iнтерлейкiни

Е) Дофамини
25. Отметьте характерную реакцию большинства физиологичных выделений, которые подавляють развитие микроорганизмов:

А) Кислотная

В) Щелочная

С) Нейтральная

D) Кислотный – нейтральная

Е) Кислотный – щелочная
26. Естественно приобретенный пассивный иммунитет - это:

А) иммунитет, который развивается при вакцинации

В) иммунитет, обусловленный введеням анатоксинов

С) иммунитет, обусловленный переносом антитела через плаценту

D) Иммунитет, обусловленный введением сывороток

Е) Иммунитет после перенесенных детских заболеваний.
27. Способностями преодолевать плацентный барьер владеют

D) белки матери

Е) Глобулины
28. У генетически близкого мужчины и женщины

А. чаще встречаются бесплодные браки

В. чаще встречается многоплодная беременность

С. чаще развивается несовместимость матери и плода по системе ABO

D. реже развивается несовместимость матери и плода по системе ABO

Е. Частише возникает резус – конфликт
29. Иммунные процессы во время беременности

А) активизируются

В) подавляются, формируется временная толерантность

С) извращаются

D) характеризуются индукцией цитотоксичности

Е) не изменяются
30. Материнские антитела к HLA-антигенам отца

А) появляются во время беременности

В) исчезают во время беременности

С) сорбируются плацентой

D) разрушаются плодом

Е) не выделяются
31. Резус-конфликт возможен

А) между Rh(+) -матерью и Rh(-) -отцом

В) между Rh(-) - матерью и Rh(+) -отцом

С) между Rh(-) - матерью и Rh(+) -плодом

D) между Rh(+) - матерью и Rh(-) плодом

Е) между Rh(+)-матерью и Rh(+)-плодом
32. Плацента есть:

A) функциональный барьер между тканями матери и плода

B) ткани, формирующие плаценту, содержат ту же генетическую информацию, что и ткани плода

C) плацента непроницаема для иммунокомпетентных клеток матери и плода

D) плацента проницаема для антител матери и плода

E) является органом гуморальной регуляции
33. К появлению антиспермальных антител в организме женщины приводят:

A) Нарушение целостности слизистых оболочек половых путей (химические способы контрацепции, воспаление, коагуляция эрозии шейки матки).

B) Высокие цифры лейкоцитов, в т. ч. лимфоцитов, в сперме.

C) Высокий процент аномальных и “старых” сперматозоидов (при редкой половой жизни).

D) Оральный и анальный секс (попадание спермы в желудочно-кишечный тракт).

E) Попадание большого количества сперматозоидов в брюшную полость (особенности морфологии половых путей, неправильное про ведение методов внутриматочной инсеминации).

F) Попытки экстракорпорального оплодотворения в прошлом (гормональный «удар» по гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси, травма при заборе яйцеклеток).

G) Все вышеназванное

E) Ни один из вышеназванных факторов
34. Укажите, что является основной причиной развития гестозов:

A) функциональные изменения в ЦНС в результате нарушения водно-электролитного баланса

B) нарушение маточно-плацентарного барьера в сочетании со сниженной иммунологической толерантностью

C) сенсибилизация материнского организма антигенами плода

D) деструктивные изменения в печени и почках

E) все вышеперечисленное
35. Иммунологическое бесплодие у женщины может быть обусловлено:

A) несовместимость с партнером по HLA-системе

B) высокая совместимость с партнером по HLA-системе

C) выработка антиспермальных аутоантител у женщины

D) выработка антиспермальных аутоантител у мужчины

E) вторичный иммунодефицит
36. Иммунопатогенез гестозов включает в себя:

A) поступление в организм матери большого количества антигенов плода и выработка антител к ним;

B) фиксация циркулирующих иммунокомплексов в клубочках почек;

C) развитие аллергических реакций на антигены плода;

D) деструктивные процессы в печени;

E) снижение проницаемости маточно-плацентарного барьера;
37. Материнский организм сохраняет беременность посредством выработки следующих иммунорегуляторных агентов:

A) блокирующие антитела

B) глюкокортикостероиды

C) прогестерон

D) Т-супрессоры

E) Т-хелперы

F) HLA-антитела к плоду
38. Иммуносупрессивные агенты, вырабатываемые плацентой и плодом для сохранения беременности, следующие:

A) T-хелперы

B) T-супрессоры

C) B-лимфоциты

D) L-фетопротеин

E) хорионический гонадотропин

F) HLA-антигени плода
39. В основе спонтанных абортов лежат следующие дефекты иммунной системы матери:

A) продукция цитокинов или растворимых иммунных факторов, которым свойственно повреждающее влияние на плод или плаценту;

B) продукция аутоантител к фосфолипидам, которые выполняют функции молекул адгезии и необходимые для сливания клеток в синцитий при формировании синцитиотрофобласта;

C) продукция антиидиотипических антител, которые связывают блокирующие антитела.

D) слабое распознавание HLA-антигенов плода и недостаточная продукция блокировочных антител;

E) суттева разница женщины и мужчины за HLA-антигеним составом
40. Препаратом выбора для лечения обострения тяжелой формы хронической герпес-вирусной инфекции (генитальная форма) у беременной в сроки 15-16 недель является:

A) ацикловир

B) противогерпетический иммуноглобулин

C) валтрекс

D) амиксин

E) виферон
Верные ответы на вопросы: 11 E, 12 B, 13 B, 14 A, 15 A, 16 E, 17 A, 18 E, 19 A, 20 E, 21 D, 22 A, 23 D, 24 A, 25 A, 26 C, 27 C, 28 A, 29 B, 30 C, 31 C, 32 C, 33 G, 34 B, 35 ABCE, 36 ABCD, 37 ABC, 38 BDE, 39 ABCD, 40 B.
^ Технологіна карта проведення практичоного заняття

№ п/п	Этапи	Час (хв.)	Засоби	Обладнання	Месце проведения
1	підготовчий	10	Пед. журнал		Учебова кімната
2	Перевірка і коррекція початкового рівня знань-умінь: Тестовий контроль, Устне опитування	35 45	Завдання-тести;	Персональний ком’ютер	Учебова кімната
3	Самостійна курація хворих	45	Хворі	Данні лабораторного та інструментального достідження	палати
4.	Аналіз проведеной курсації	45	Хворі, набор імуно-грам		палати
5.	Робота в імунологічній лабораторії	45	Набор імуно-грам		Лабораторія
6.	Тестовий контроль кінцевого рівня знань	30	Тести		Учебова кімната
5	Підведення ітогів заняття	15			Учебова кімната
	Всього	5уч. годин

Развитие аллогенного плода в утробе матери обеспечивается слаженной деятельностью гормонов репродуктивного назначения и одновременно иммуномодулирующего действия, а также супрессорных факторов, обеспечивающих сугубо локальный иммунологический комфорт плоду. Наряду с этим эмбрион воздвигает вокруг себя иммунофиль- трационные и детоксикационные приспособления, которые не имеют искусственных аналогов. Транспорт зиготы в матке происходит в иммуносупрессорной среде, вклад в которую вносят сперматозоиды, бластоцистная жидкость, фактор ранней беременности.

При беременности в матке матери, а также в иммунной системе матери и плода происходят морфологические и функциональные изменения, в первую треть беременности направленные преимущественно на создание благоприятного фона для имплантации зародыша, роста и созревания плаценты, а также органогенеза плода (см. также ч. 2 «Физиология беременности*).

В самые ранние сроки после оплодотворения зигота начинает вырабатывать фактор ранней беременности («первый сигнал беременности»), регулирующий процесс имплантации бластоцисты. Фактор ранней беременности (ФРБ) является специфической для беременности иммуно- супрессивной субстанцией; его продукция определяет развитие гормональных функций плаценты. ФРБ тормозит распознавание лимфоцитами оплодотворенной яйцеклетки как в доимплантационный период (на пути к матке и в матке), так и после внедрения бластоцисты в слизистую оболочку матки. Он обладает свойством ингибировать иммунные реакции, способствует синтезу блокирующих антител, накоплению супрессорных лимфоцитов в зоне имплантации бластоцисты, модулирует иммуносупрессивное действие плацентарных гормонов.

При погружении эмбриона в глубь слизистой оболочки матки после рассасывания защитной прозрачной оболочки защитную функцию начинает выполнять сначала трофобласт, а затем плацента. Плацента, с одной стороны, объединяет организмы матери и плода, а с другой - в определенной мере разобщает эти иммунологически несовместимые организмы, препятствуя взаимному проникновению клеток, в том числе иммунокомпетентных, и макромолекул, и фагоцитирует клетки и неклеточные фрагменты тканей материнского и плодного происхождения.

Таким образом, можно считать обоснованным сложившееся мнение большинства ученых о выраженности HLA- антигенов, представленных с различной степенью интенсивности на ранних стадиях развивающегося эмбриона и плаценты. Доказана не только экспрессия антигенов, но и их способность развивать полноценный трансплантационный иммунитет. При беременности большое значение имеет наличие или отсутствие выраженности HLA-антигенов отцовского происхождения на сформировавшейся плаценте. В течение последних лет интенсивно ведутся исследования с целью определения антигенов HLA-системы на тканях плаценты и особенно на клетках трофобласта. Последнее обусловлено тем, что слой трофобластических клеток, являясь пограничным, контактирует с системой материнского кровообращения и тканями непосредственно. Именно синцитиотрофобласт и децидуальная ткань образуют межуточное пространство - так называемую интерфазу , которой придается большое значение в локальном взаимодействии материнских и плодовых факторов как стимулирующих, так и супрессирующих. Считается, что в интерфазе определяются высокие концентрации гормонов, продуцируемых плацентой и трофоблас- том, способные вызвать супрессирующий эффект на развитие иммунных реакций. Предполагается реализация других супрессирующих факторов (блокирующие антитела, супрессорные клетки, белки зоны беременности), которые рассматриваются в качестве комплекса физиологических им- мунорегуляторных механизмов при нормально протекающей беременности.

Вопрос о наличии или отсутствии HLA-антигенов на клетках трофобласта представляет особый интерес для объяснения столь длительной выживаемости плода, несмотря на его гистонесовместимость с матерью. Дискуссия о наличии HLA-антигенов на трофобластических клетках позволила суммировать ряд основных фактов:

• 1. Отсутствие выраженности антигенов гистосовмес * имо- сти на клетках синцитио- и цитотрофобласта доказывается очень убедительными феноменами: эктопическая беременность длительное время нормально развивается даже в пре- сенсибиливированном организме, причем отторжение, как правило, не связано с иммунологическими механизмами, имплантаты трофобласта не отторгаются организмом реципиента. В условиях in vivo отсутствие антигенов на клетках трофобласта в 1960-х гг. подтверждено многочисленными исследованиями. Наиболее полно эти вопросы освещены в последние годы. Показано отсутствие HLA и тесно связанного с ними р2-микроглобулина в зрелых и незрелых плацентах и их наличие в стромальных и эндотелиальных клетках внутри хориальных ворсин.
• 2. Убедительным доказательством экспрессии HLA-генов на трофобласте являются данные, полученные при изучении пузырного заноса, представленного лишь клеткам трофобласта. В организме при этом тестируются анти HLA антитела к антигенам локусов А, В, С и DR. Применение высокочувствительных методов с использованием радиоактивной метки и радиоавтографии позволило некоторым авторам показать значительные уровни H-2-антигенов обоих родительских генотипов на клетках трофобласта и определить также увеличение их плотности, коррелирующей с развитием беременности. Имеется мнение о выраженности HLA-антигенов на трофобластических клетках, однако отмечается их низкая плотность, с чем связывается отсутствие антигенозависимых иммунных реакций.

Серия исследований последних лет достаточно убедительно доказывает наличие замаскированных антигенов гистосовместимости на клетках трофобласта. Некоторые исследователи связывают маскировку антигенов с мукопротеина- ми и сиаловыми кислотами. Считается, что перицеллюлярный слой сиаломуцина не только маскирует аллоантигены отцовского происхождения, но свободными карбоксильными группами может создавать высокий отрицательный заряд на клетках трофобласта, в силу чего отрицательно заряженные материнские лимфоциты отталкиваются. Обработка ней- раминидазой повышает иммуногенность трофобласта. Предполагается, что такие субстанции, как антитела, иммунные комплексы, фибриноид и другие, могут маскировать антигены трофобластических клеток.

Хотелось бы обратить внимание на группу слабых антигенов гистосовместимости у которые также экспрессируются на мембране эмбриональных клеток с еще более ранних сроков предимплантационного периода (на стадии 1-3 клеток), чем антигены сильных локусов. Показана иммуногенность слабых антигенов гистосовместимости, приводящая к развитию иммунной реакции реципиента при трансплантации ему эмбриона, отличающегося по указанным антигенам.

Имеются данные о значимости при беременности органоспецифических антигенов. Они, как правило, используются в иммунодиагностических реакциях (экстракты из плаценты, сперматозоидов, почек, печени и т. д.). Трудно в этом случае определить, с какими аллоантигенами реагируют материнские антитела или сенсибилизированные лимфо иты. В некоторых случаях исследования проводятся с выделением антигена в чистом виде. В качестве примера может служить выделенный в чистом виде мембранный трофобластический антиген, который обнаруживается в крови здоровых беременных женщин. Следовательно, обладая Rh-, АВО-, HLA-, органо- и тканеспецифическими антигенами отцовского происхождения, эмбрион является потенциальным индуктором для развития выраженного иммунного ответа материнского организма в случае проникновения их в циркуляторное русло матери.

Связь матери и плода, устанавливаемая во время внутриутробного развития, настолько крепка, что имеет определяющее значение на протяжении всей жизни будущего человека. Причем связь эта носит не только физический, но и психологический характер. Теория перинатальных матриц, разработанная американским доктором философии Станиславом Грофом, тщательно изучается будущими акушерами и неонатологами, потому как дает четкое представление о том, каким образом происходит это теснейшее взаимодействие.

Базовые перинатальные матрицы Станислава Грофа

Современные данные о перинатальном развитии говорят об уникальных способностях эмбриона к восприятию и различным ответным реакциям. Андрэ Бертин, одна из основательниц Французской национальной ассоциации перинатального воспитания, утверждает, что основа всей дальнейшей жизни малыша закладывается в материнской утробе.

Взаимодействие материнского организма и плода, начиная от слияния двух половых клеток до полностью сформировавшегося маленького человека, активно и энергично или спокойно плавающего в жидкой перинатальной среде, чувствующего себя комфортно и в полной безопасности, – одна из самых великих тайн жизни.

Перинатальная психология базируется на двух китах - на наличии психической жизни у плода и наличии долговременной памяти у плода и новорожденного.

Существует две обратных связи. Первая - связь матери и ребенка в утробе, вторая - влияние психической жизни матери на малыша. Высказываются предположения, что долговременная память плода распространяется на события, происходящие во время беременности, родов и в послеродовом периоде. Известный американский психолог и психиатр Станислав Гроф выдвинул теорию перинатальных матриц, согласно которой еще не рожденный ребенок воспринимает все проблемы матери, возникающие у нее во время беременности, связанные с тревожностью, эмоциональным стрессом, который, в свою очередь, также переходит на его подсознание. На основании этого он разработал учение о базовых перинатальных матрицах, соответствующих процессу беременности, родов и послеродового периода. О базовых перинатальных матрицах Грофа и пойдет речь в этом материале.

Матрицы наивности, жертвы, борьбы и свободы

Матрица наивности. Эта матрица функционирует в течение всей беременности до начала родов. Предполагается, что для данной матрицы беременности необходимо наличие у плода сформированной коры головного мозга, т. е. она действует с 22-24-й недели беременности. По мнению других специалистов, матрица наивности начинает формироваться еще до зачатия или вскоре после него.

Цель матрицы - сформировать жизненный потенциал человека, его особенности к адаптации. Базовый психологический потенциал выше у желанных детей, при здоровой беременности.

Матрица жертвы. Эту матрицу также можно назвать матрицей родов, так как её формирование совпадает с началом родовой деятельности до момента полного раскрытия шейки матки. Это соответствует первому периоду родов. В данный момент плод испытывает давление схваток, легкий недостаток кислорода, но выйти из матки он пока не в состоянии.

Он начинает, как бы регулировать процесс рождения выбросом ряда гормонов в кровоток матери через плаценту. Если при развитии кислородной недостаточности ребенок чувствует для себя определенную опасность, то он может несколько затормозить свое рождение, чтобы успеть приспособиться. В такой ситуации взаимодействие матери и плода нарушается, формируется патологическая матрица жертвы. Формированию этой перинатальной матрицы по теории Станислава Грофа способствует сам организм матери, который провоцирует выброс в кровь стресс-гормонов, вызывающий спазм сосудов плаценты, что приводит к развитию кислородной недостаточности (гипоксии) у плода.

Матрица борьбы. Матрица борьбы формируется во втором периоде родов (с момента полного раскрытия шейки матки до момента рождения плода). Она отвечает за реакцию человека в тех ситуациях, когда от его активной или выжидательной позиции многое зависит. Если женщина во втором периоде родов вела себя правильно, т. е. помогала своему ребенку родиться, то и в дальнейшем он будет вести себя адекватно в различных ситуациях.

Считается, что компенсировать негативные перинатальные матрицы Грофа помогают грудное вскармливание до года, хороший уход и любовь.

Матрица свободы. Матрица свободы начинает формироваться с рождения ребенка, и этот процесс заканчивается или (мнения ученых здесь расходятся) в первые семь дней после рождения, или к концу первого месяца жизни, или продолжается всю его жизнь. Если ребенок по каким-то причинам был разлучен с матерью, то свободу и независимость он может рассматривать как неприятную обузу, и будет мечтать о возвращении к матрице наивности.

Связь матери и ребенка в утробе: передача информации

Как же осуществляется передача информации от матери к плоду и наоборот? Современная наука представляет три пути передачи информации: традиционный, волновой и водный.

Традиционный путь. При традиционном пути процесс передачи информации между плодом и матерью осуществляется через маточноплацентарный кровоток. Связь матери и ребенка в утробе осуществляется через плаценту, когда к плоду проникают гормоны (эндорфины, гормоны стресса и др.), уровень которых частично регулируется эмоциями.

Волновой путь. По существующей гипотезе о волновом пути передачи информации, яйцеклетка допускает до себя только тот сперматозоид, который совпадает с ней по характеристикам электромагнитного излучения. На волновом уровне она сообщает материнскому организму о своем появлении. Больной орган матери посылает плоду искаженные волны, что в дальнейшем будет способствовать возникновению у него тех же заболеваний.

Водный путь. Вода - это энергоинформативный проводник. Через жидкие среды мать может передавать плоду любую информацию. Поле может меняться в соответствии с изменениями окружающей среды и играть роль одного из механизмов адаптации.

Эмоции ребёнка. Уже древние целители знали, что у еще не родившегося ребенка имеется сознание. На ранних стадиях внутриутробного развития он может чувствовать и переводить свои ощущения в эмоции, выражая свое удовольствие и неудовольствие кивками и гримасами. К 4-му месяцу внутриутробного развития у него уже развивается мимика - он может улыбаться и хмуриться. Еще не родившийся ребенок уже реагирует на любое прикосновение, поэтому крайне необходимо как матери, так и отцу гладить живот, чтобы он воспринимал ласку. носят часто рефлекторный характер, но по мере развития толчки могут быть сигналами неудовольствия. Самым любимым для него звуком является сердцебиение матери.

Новорожденный предпочитает и стихотворения, которые его мама читала ему во время беременности. Разговаривая со своим будущим ребенком, читая ему стихи, слушая вместе с ним и музыку, вы постоянно настроены с ним на одну эмоциональную волну. Именно эта взаимосвязь обеспечит малышу благоприятный старт в жизни.

Статья прочитана 2 900 раз(a).

Регулярные адаптивные изменения иммунной реактивности являются основой выживания организма в постоянно меняющемся внешнем мире. В разные периоды жизни (детство, старость, при беременности) или в особых случаях происходят существенные вариации выраженности иммунных механизмов (активация одних, подавление других звеньев), что является физиологическими реакциями приспособления, а не свидетельством формирования каких-либо патологических процессов.

2.1. ИММУННАЯ РЕАКТИВНОСТЬ И БИОЛОГИЧЕСКИЕ РИТМЫ

Уже давно известны наследуемые циклические изменения жизнедеятельности организма, сохраняющиеся постоянно. Поскольку жизнь на Земле развивалась с самого начала в условиях неизменного чередования светлого и темного периода суток, холодного и теплого времени года, с разной продолжительностью периода освещенности, приливного и отливного циклов и т.д., эндогенные колебательные процессы, составляющие основу метаболизма отдельных клеток и клеточных систем, в том числе и иммунные, оказались связанными с периодом, близким к 24 ч, 1 мес, 1 году.

Известны околосуточные (циркадные) колебания параметров неспецифической антиинфекционной резистентности. Наибольшие показатели фагоцитоза и пропердина обнаружены в дневное и вечернее время, самые низкие - ночью и в утренние часы. Максимальное содержание лимфоцитов наблюдается в 24 ч, наименьшее - при пробуждении. Существует зависимость между выраженностью ответа лимфоидных клеток на стимуляцию ФГА, интенсивностью реакции розеткообразования, продукцией антител, концентрацией иммунных глобулинов и временем суток. По одним данным происходит заметное угнетение Т- и В-систем иммунитета утром и их активизация до предельных значений в полночь, по другим - суточная динамика содержания Т- и В-лимфоцитов носит противоположный характер. Установлена циркадная периодичность нахождения в циркуляции CD4+- и CD8+-лимфоцитов, натуральных киллеров. Возможно, эти колебания связаны с изменениями концентрации в крови кортикостероидов. Так, суточный ритм числа лимфоцитов в периферической крови находится в обратной связи с аналогичным ритмом кортикос-

тероидов в плазме крови и моче. Показано, что пик концентрации гормонов в крови совпадает с максимальным уровнем ответа лимфоцитов на ФГА и другие митогены. Суточный цикл иммунного ответа (по тесту кожной чувствительности к Аг) находится в противофазе к ритму экскреции кортизола с мочой. Наибольший уровень АТ и предельная выраженность аллергических реакций отмечается во время сна и минимальная - в бодрствующем состоянии.

Менее изучены сезонные (циркануальные) ритмы иммунной системы, обусловленные периодическими изменениями в окружающей среде и имеющие, как правило, геофизическую природу, т.е. связанные с ритмикой движения Земли в солнечной системе, ее вращением вокруг оси с соответствующей динамикой климата, температуры, влажности, светового режима, атмосферного давления, геомагнитных факторов и т.д. Существенно, что характер изменений функционирования иммунной системы взрослых и детей несколько различаются между собой.

Так, зимой у детей происходит максимальное накопление и активизация CD3-лимфоцитов, увеличение уровня IgG, IgM, CD19-кле- ток. Весной наблюдается угнетение Т-звена иммунитета (падение количества CD3-, CD4- и CD8 -лимфоцитов) при сохранении достаточно высокой концентрации IgG и уменьшение продукции IgM и числа CD19-лимфоцитов. Летом отмечается активизация Т-клеточных механизмов защиты и продолжение спада продукции IgG и CD19-клеток. Осенью регистрируется дальнейшая мобилизация всех защитных реакций, лишь резкое снижение содержания CD8+- лимфоцитов и продолжающееся монотонное угнетение образования IgM и IgG не вписывается в общую закономерность. Таким образом, летом, осенью и зимой угнетение одних звеньев защиты компенсируется активизацией других. Весной состояние иммунной системы, за исключением уровня IgG, оказывается подавленным в сравнении с другими периодами. Это, по-видимому, объясняется определенной незрелостью иммунной системы у детей. Динамика иммунных параметров у взрослых представляется более «целесообразной» и «безопасной». Например, осенью в Восточной Сибири у взрослых людей отмечается снижение выраженности факторов клеточного и стимуляция гуморального иммунитета. Зимой оба звена иммунитета активизируются. Весной стимулируются клеточные и подавляются гуморальные механизмы защиты, а летом ингибируются Т- и В-системы иммунитета и одновременно происходит компенсаторное повышение активности фагоцитоза.

Динамика гуморальных факторов неспецифической антиинфекционной резистентности также зависит от времени года. Максимальный уровень комплементарной активности сыворотки крови приходится на осень, а минимальный - определяется весной. Зимой и летом обнаружены близкие величины комплемента в сыворотке крови. Общее направление изменений β-лизинов в принципе повторяет динамику комплементарной активности с характерным снижением показателей в весеннее время. Минимальное значение уровня лизоцима в сыворотке крови регистрируется в зимнее время, а максимальный подъем активности фермента наблюдается летом.

Эффективность иммунокоррекции также оказалась зависимой от изменения иммунной реактивности организма. В определенных случаях она может быть даже альтернативной.

Наиболее выражены циркадные ритмы с июля по сентябрь - с декабря по март. Биологические ритмы инертны на Юге и весьма выражены на Севере. Особенно значительные сезонные изменения показателей неспецифической антиинфекционной устойчивости и иммунитета проявляются у лиц, находящихся в периоде адаптации к непривычным для себя климатогеографическим условиям. Так называемый географический стресс связан с возрастом людей. Например, у лиц, переехавших в районы с экстремальными условиями, вторичная иммунная недостаточность формируется в возрасте 40-49 лет в 57%, а в группах 20-25-летнего возраста - лишь в 11,3%.

2.2. ИММУННАЯ РЕАКТИВНОСТЬ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ

Иммунные механизмы включаются с первого момента зарождения жизни. Взаимодействие половых клеток обусловлено реакцией, напоминающей соединение Аг с АТ, фертилизина, расположенного на поверхности яйцеклетки, и антифертилизина, обнаруженного на сперматозоидах. Несмотря на существование физиологического барьера и наличия естественных толерогенных механизмов, семя самца все же иммунизирует самку. Это приводит к тому, что образовавшиеся иммуноглобулины элиминируют погибшие или ослабленные гаметы, снижая, таким образом, возможность участия в оплодотворении неполноценных или поврежденных сперматозоидов. Однако примерно в 10% случаев женского бесплодия спермоиммобилизины являются причиной патологии.

Иммунные взаимоотношения организма матери и плода характеризуется динамическим равновесием, при котором плод получает пас-

сивный иммунитет от матери и одновременно развивает собственную иммунную компетентность. В то же время мать поддерживает собственные иммунные потенции, не отторгая трофобласт и плод. В принципе, нормальная продолжительность беременности у большинства млекопитающих значительно превосходит время, необходимое для отторжения аллотрансплантатов. Поэтому нормальная беременность является своеобразным иммунным «парадоксом». Ни одна из теорий, постулирующая незрелость плода в антигенном отношении, не подтвердилась. Как оказалось, мать может приобретать повышенную чувствительность в процессе беременности к аллоантигенам эритроцитов, белков сыворотки крови, тромбоцитов, лейкоцитов плода. Органом, обусловливающим формирование биологического барьера между матерью и плодом, является плацента, в которой трофобласт, ткань плодного происхождения, выполняет функцию иммунологической буферной зоны, а аллоантигены замаскированы особыми мукопротеидами (серомукоидом, фибриноидом, сиаломуцином). У трофобласта имеются также выраженные толерогенные свойства, препятствующие развитию материнских иммунных реакций. Иммуносупрессорные свойства обусловливают некоторые вещества, находящиеся на поверхности плаценты, плацентарные гормоны: эстроген, прогестерон, кортикостероиды, трофобластные специфические Аг, а также альбумин, α-, β- и γ-глобулин, группоспецифические Аг, гистамин, α-1-фетопротеин, α-2-гликопротеин. Плацента выполняет функцию иммунологического барьера не только в пределах самого органа, но и вне его. К концу беременности в кровоток матери ежедневно поступает около 100000 клеток трофобласта. Они выполняют функцию Аг, сорбирующих в организме матери аллоантитела, то есть АТ, вырабатываемые против клеток плода. Считается, что матка является иммунологически привилегированным органом. Однако при внематочной беременности бластоциста может имплантироваться на различных органах брюшной полости (маточные трубы, кишечник, брюшина), которые становятся, таким образом, местами прикрепления плаценты. Это в определенном смысле не препятствует нормальному развитию плода. По-видимому, дело в трофобласте.

В конце первого - начале второго триместра беременности в системе «мать-плод» начинается «передача» иммуноглобулинов. При этом плацента ведет себя как орган, обладающий выраженной избирательной проницаемостью. Например, из пяти классов иммуноглобулинов трансплацентарный переход возможен лишь для IgG. Проходящие

через плаценту материнские АТ защищают плод, а затем и ребенка от инфекционных заболеваний, которые перенесла мать. Но в тех случаях, когда произошла иммунизация матери Аг плода, возникают патологические ситуации. Антиплацентарные АТ могут обусловить повышение проницаемости плаценты для органных Аг, а в ряде случаев и прерывание беременности.

Существуют и другие механизмы толерантности иммунной системы матери. Это неспособность ее макрофагов «передавать» («презентировать», «представлять») обработанный Аг плода иммунокомпетентным клеткам, отсутствие лимфоцитов, ответственных за иммунное взаимодействие с Аг плода, так называемый «дефект репертуара лимфоцитов».

Среди причин неотторжения плода определенная роль принадлежит блокирующим факторам материнской сыворотки. В ней обнаруженыпричины процессов, тормозящих развитие клеточных иммунных реакций против лимфоцитов плода и лимфоцитов отца ребенка. Лимфоциты беременных, лишенные компонентов собственной плазмы, в смешанной культуре развивают нормальный ответ на клетки плода, который подавляется добавлением сыворотки беременной. Наибольшая концентрация блокирующих факторов происходит в конце беременности, вскоре после родов они исчезают.

Как известно, в специфическом подавлении реакций отторжения принимают участие CD8-лимфоциты-супрессоры, комплексы Аг-АТ, содержание которых также увеличивается к концу беременности. Все указанные изменения развиваются на фоне значительного возрастания концентрации свободных и связанных с белком кортикостероидов, как известно, наделенных иммуносупрессорным действием. Существует и еще один механизм. Эмбриональные и плацентарные Аг, поступая в материнский кровоток в избыточном количестве, нейтрализуют вырабатываемые организмом беременной АТ и обусловливают таким образом специфическое подавление иммунного ответа. Подобная реакция может быть обусловлена и иммунными комплексами Аг-АТ. Она развивается только в отношении Аг плода, тогда как общая иммунная реактивность беременной женщины не меняется и ее организм способен адекватно отвечать на иммунизацию вакцинами, активно «бороться» с инфекциями. Однако определенные фазные изменения иммунной реактивности все же происходят. В первом триместре отмечается снижение относительного количества Т-клеток, а в третьем - В-лимфоцитов. В процессе беременности наблюдается

некоторое подавление способности отторгать кожный трансплантат и отвечать на стимуляцию митогенами Т-клеток. Одновременно при физиологическом течении беременности наблюдается увеличение относительного содержания CD8-лимфоцитов в периферической крови и происходит торможение активности макрофагов.

При формировании резус-конфликта возникает гемолитическая болезнь плода. Для ее профилактики практикуют введение сразу после родов резус-отрицательным женщинам, родившим резус-положительный плод, антиIgD иммуноглобулинов в дозе 300 мг (1,5мл). В случае массивного кровотечения вливают до 750 мг иммунного глобулина. Существует методика инъекции: 0,4 мл препарата до родов и 1 мл после них. Это обеспечивает почти 100% предупреждение резуссенсибилизации.

Более сложной задачей оказывается подавление аллоиммунных процессов, обусловливающих патологическое действие на плод в тех случаях, когда резус-сенсибилизация уже произошла. Таким женщинам рекомендуется применение плазмафереза, причем однократное изъятие крови составляет 400 мл. Допускается проведение до 12-15 подобных процедур, поскольку при этом не происходит какого-либо отягощения акушерского анамнеза.

Хорошо зарекомендовала себя иммуносорбция плазмы крови в сочетании с лейкоцитоферезом. Для этого забирается 250-400 мл крови, отбирается плазма, смешивается с равным объемом эритроцитов, нагруженных причинными Аг, инкубируется 20 мин при 37 о С, осаждается и вновь вводится пациентке. Общее число сеансов может достичь 2-15.

Перспективным является подсадка кожного лоскута отца ребенка. Кожа является одним из органов, наиболее насыщенных трансплантационными Аг, отвлекающими на себя иммуноагрессивные реакции. Технически операция осуществляется следующим образом: кожный лоскут размером 0,5-4 см 2 , взятый от мужа, на 8-16 нед имплантируется в подкожную клетчатку брюшной стенки матери. Критерием для отбора женщин служит резус-сенсибилизация и крайне отягощенный акушерский анамнез. Этот метод лечения в сочетании с традиционной комплексной терапией позволяет сохранить жизнь новорожденному.

В организме беременной женщины также происходит усиление спонтанной миграции макрофагов, возрастание уровня С3 компонента комплемента и некоторые другие изменения. При беременности,

осложненной угрозой прерывания (самопроизвольные выкидыши и преждевременные роды), отмечается увеличение экспрессии рецепторов ИЛ-2 на мононуклеарах периферической крови, возрастание уровня продукции ими ИЛ-1, накопление его в сыворотке крови, снижение иммуносупрессорного действия сыворотки крови. Также отмечается усиление РБТЛ на Т-, но не В-митогены. Все эти данные свидетельствуют о том, что фактически происходит активация иммунной реактивности, сопряженная со степенью выраженности симптомов прерывания беременности.

Если в организме женщины развивается иммунный конфликт, он оказывает неблагоприятное действие не только на плод, но и на мать. При позднем токсикозе отмечаются изменения клеточного и гуморального иммунитета, меняются соотношения субпопуляций лимфоцитов и концентрации иммунных глобулинов. Поздний токсикоз чаще развивается в том случае, когда женщины с 0(I) группой крови вынашивают плод с А(II) или В(III)группами крови. При тяжелых формах поздних токсикозов (предэклампсия) отмечается несовместимость по системе лейкоцитарных Аг (HLA). Изменения чаще наблюдаются в случае родственных браков, когда повышается частота общих аллоантигенов HLA у супругов, у матери и плода.

В последние годы установлено, что наиболее частой причиной привычного невынашивания беременности является совпадение матери и плода по двум и более локусам системы лейкоцитарных Аг.

Антигенные различия между материнским организмом и эмбрионом очень важны, так как чем выше степень генетической чужеродности, тем интенсивнее взаимодействуют ткани. При этом образуется плацента значительно более крупных размеров. Чем ярче выражены генетические различия между тканями матери и плода, тем активнее обмениваются медиаторами их клетки. В результате плод более приспособлен к постнатальной жизни.

2.3. ИММУННАЯ РЕАКТИВНОСТЬ У ДЕТЕЙ

Бытовавшие ранее представления об ареактивности организма ребенка раннего возраста ныне отвергнуты, поскольку установлено, что на любом этапе развития организм обладает определенным набором иммунных факторов, имеющих ряд особенностей, зависимых от возраста. При этом различают процесс закладки иммунной системы, реализацию ее потенциальных возможностей в развертывании специфических реакций и достижении зрелости.

Созревание иммунной реактивности плода

Тимус закладывается на 2 мес внутриутробной жизни в области третьего-четвертого жаберных карманов и вначале, на 6 нед, имеет выраженный эпителиальный характер. На 7-8 нед он «заселяется» лимфоцитоподобными клетками. К концу 3 мес формирование органа заканчивается. В дальнейшем в тимусе наблюдаются лишь количественные изменения.

Лимфатические узлы и другие вторичные органы иммунной системы закладываются на 4 мес, их окончательное формирование завершается в постнатальном периоде. Лимфоидные фолликулы, располагающиеся в подвздошной кишке и аппендиксе, в пейеровых бляшках, содержат «клетки предшественники» плазматических клеток. Они дозревают до плазматических клеток, синтезирующих IgA к 14-16 нед внутриутробного развития плода.

Стволовые клетки появляются на 3-8 нед эмбриогенеза и обнаруживаются в печени, кровяных островках желточного мешка. Позднее главным их продуцентом становится костный мозг.

Лимфоциты впервые обнаруживаются на 9 нед в тимусе, на 12- 15 - в селезенке. В крови лимфоцитоподобные клетки определяются с 8-10 нед.

Лимфоидные клетки, наделенные функцией Т-лимфоцитов (CD3+), выявляются на 10-11 нед. В-клетки (CD19+) определяются в печени с 10-12, в селезенке - с 12 нед.

Синтез и секреция IgM регистрируется в клетках на 11-й, IgG - на 22-ой нед. Содержание IgM составляет 1/10 от материнского, а IgG - еще меньше.

Образование компонентов системы комплемента начинается у плода на 8-ой нед беременности. При этом компоненты С2 и С4 синтезируются макрофагами, С5 и С4 - в печени, легких, перитонеальных клетках, С3 и С1 - в тонкой и толстой кишке. На 18-ой нед развития все указанные компоненты определяются в сыворотке крови плода.

Клеточные и гуморальные факторы неспецифической резистентности появляются в раннем онтогенезе.

В период эмбрионального развития «работа» иммунной системы имеет свои особенности. В частности, среди Т-зависимых иммунологических реакций первой проявляется способность к отторжению трансплантата (13 нед), ГЗТ реализуется значительно позднее.

Несмотря на наличие в организме плода значительного количества В-клеток с иммуноглобулиновыми рецепторами, плазматичес-

ких клеток, непосредственно синтезирующих АТ, очень мало. Ряд очень мощных факторов супрессирует функцию гуморального звена иммунной системы. Это хорионический гонадотропин, α-фетопротеин, α-2-глобулин. Резко ограничено в этот период влияние на В-клетки Т-лимфоцитов и макрофагов.

Преждевременная активация иммунной системы наблюдается при внутриутробном инфицировании. Практически всегда это сопровождается какими-либо иммунопатологическими расстройствами.

Таким образом, для эмбрионального периода типичным этапом иммуногенеза является толерантность собственной иммунной системы и пассивный антительный иммунитет за счет материнских IgG, концентрация которых прогрессивно нарастает в процессе беременности. Способность плода образовывать компоненты системы комплемента неполноценна. В III триместре ее уровень хотя и возрастает, но составляет не более 30-50% показателей взрослых. Система местного иммунитета в раннем и позднем онтогенезе не развита.

Иммунный статус у детей после рождения

Здоровый доношенный ребенок, рожденный здоровой матерью с физиологическим течением беременности, имеет определенный иммунный статус и соответствующий уровень факторов неспецифической антиинфекционной резистентности.

Своеобразный характер пассивного иммунитета новорожденного имеет положительные и отрицательные стороны. Так, не получая от матери IgM, плод не насыщается связанными с этим классом групповыми изогемагглютининами, что снижает риск развития конфликта при несовпадении групповых эритроцитарных Аг. С другой стороны, индуцируется низкая защита против грамотрицательных бактерий, поскольку в этой фракции преимущественно находятся АТ против указанных возбудителей.

В момент рождения у ребенка наблюдается физиологический лейкоцитоз, доходящий до 12-15 млрд кл/л. Из клеток более 35% составляют лимфоциты. Из общего числа лимфоцитов около половины составляют Т-клетки. В относительных величинах их содержание умеренно снижено, а в абсолютных, учитывая высокий лейкоцитоз, не изменено.

Около 60% от всех CD3+ (Т) - лимфоцитов составляют клетки с маркером CD4+, 15% - Т-клетки, носители CD8+.

Функции лимфоцитов новорожденных изменены. Так, интенсивность реакции бластной трансформации, индуцированной Т- митогеном ФГА, «нормальна» или несколько снижена, чем у более взрослых контингентов. Уменьшена их способность продуцировать лимфоциты, индуцировать кожные реакции. В то же время в клетках отмечается более высокий уровень метаболизма, если судить по интенсивности синтеза нуклеиновых кислот.

Количество CD19-клеток у новорожденных обычно повышено как в относительных, так и в абсолютных значениях. Как правило, на этих клетках обнаруживаются IgM и IgE рецепторы.

В пуповинной крови новорожденных определяются IgM и IgG; и IgE обнаруживаются крайне редко. Синтез IgM резко возрастает, достигая максимума на 2-3 нед жизни ребенка, затем к месячному возрасту снижается, в дальнейшем медленно возрастает, достигая к 6-12 мес уровня взрослых.

Чрезмерное увеличение концентрации IgM у новорожденных является свидетельством перенесенного внутриутробного инфицирования. Чаще всего это сифилис, краснуха. Повышение уровня IgM в три раза является свидетельством наличия сепсиса у ребенка.

Концентрация IgG весьма незначительна при рождении, возрастает к 7-8 годам. У детей, вскармливаемых искусственно, эта динамика реализуется значительно быстрее.

в сыворотке крови новорожденных, как правило, отсутствуют в течение первого месяца жизни. В дальнейшем содержание иммуноглобулина медленно нарастает, составляя к концу первого года 28% от уровня этого белка взрослых. Нормализация параметра достигается к 8-15 годам.

IgD у новорожденных обычно не определяется. Появляется этот белок примерно на 6-й нед, достигая уровня взрослых к 5-10-15 годам.

IgE также не обнаруживается у новорожденных, постепенно нарастая, он приближается к значениям взрослых людей к 11-12 годам. Ускорение накопления реагина является риском развития у детей бронхиальной астмы и других аллергических и особенно атопических заболеваний.

Известно, что содержание иммуноглобулинов определяется суммой АТ различной специфичности. Раньше других у детей появляются АТ против Аг вирусов, бактериофагов, Н-Аг грам-отрицательных микроорганизмов кожи, позднее - на О-соматический антиген грам-

отрицательных бактерий. Следует подчеркнуть, что на синтез иммунных глобулинов оказывает влияние микрофлора организма ребенка. Основным представителем кишечной микрофлоры в этот период являются бифидумбактерии. Поэтому любые неблагоприятные факторы (искусственное вскармливание, применение антибиотиков) неизбежно влекут за собой нарушение видового состава микрофлоры и изменения спектра образующихся АТ. Антителообразование у новорожденных, как правило, протекает только по первичному типу, требующему для реализации большого количества Аг. Значительно замедлено переключение синтеза с IgM на IgG, в течение 5-20 дней у взрослых и 20-40 - у детей.

В момент рождения фагоциты и сыворотка крови новорожденных обладают определенной бактерицидной активностью против ряда микробных штаммов. Хемотаксис и функциональная активность макрофагов уменьшена. Частично это компенсируется увеличением содержания гранулоцитов, так же наделенных фагоцитирующей функцией. Однако переваривающая способность этих клеток снижена за счет незрелости ферментов.

Ребенок рождается со сниженными, по сравнению со взрослыми, уровнями комплемента и пропердина, которые довольно быстро нарастают. Исходная активность лизоцима, напротив, значительна.

Больше всего лизоцима в слюне детей (до 200 мкг/мл), что во много раз превышает его концентрацию в сыворотке крови. Наиболее высокое содержание лизоцима в слюне детей первого года жизни, в возрасте 1-6 лет оно снижается почти в 3 раза, к 7-15 годам возрастает, но не достигает исходного уровня.

ребление молока ребенком, его количество оказывается достаточным для защиты слизистых от инфицирования.

Плазматические клетки, расположенные в слизистых оболочках, образуют IgA, IgM, IgG, IgD, IgE. Стенка кишечника синтезирует до 3 г иммуноглобулинов в сутки. IgG обеспечивают защиту в основном против токсинов, остальные против бактерий и вирусов. Формирование полноценного местного иммунитета по разным данным завершается к 1-12 годам жизни.

Соотношение плазматических клеток желудочно-кишечного тракта, продуцирующих иммунные глобулины, при некоторых заболеваниях меняется. Так, у детей раннего возраста (от рождения и до 3 лет) с хроническим гастродуоденитом наблюдается дефицит по IgA и увеличение продукции IgM. У пациентов с холециститом отмечается уменьшение концентрации и увеличение IgM или IgG. При язвенной болезни 12-перстной кишки происходит падение уровня в дуоденальном содержимом. Дефицит местного облегчает связывание иммунных глобулинов других классов с Аг.

Mестный иммунитет обусловливается не только гуморальными, но и клеточными факторами. Показано, что в первые 24 ч после рождения ребенка происходит резкое повышение количества альвеолярных макрофагов. Их число продолжает увеличиваться до месячного возраста, после чего стабилизируется. Mикробоцидные свойства макрофагов и других фагоцитирующих клеток, как правило, отстают у детей первых недель и даже месяцев жизни.

Состояние иммунной системы ребенка в первые годы жизни характеризуется высокой динамичностью. Так, после рождения снижается число лейкоцитов в циркуляции, повышается процентное содержание лимфоцитов, уменьшается количество гранулоцитов. Перекрест между кривыми, отражающими динамику этих клеток, впервые происходит на 5 сут жизни, после чего аналогичный перекрест (снижение удельного веса лимфоцитов и повышение нейтрофилов) отмечается в возрасте 4-5 лет. Очень медленно повышается относительное содержание Т-клеток, уровень В-лимфоцитов неуклонно снижается до нормы.

Таким образом, для эмбрионального периода типичной является толерантность и пассивный иммунитет за счет материнских IgG, концентрация которых нарастает в процессе беременности. У новорожденного также доминирует материнский пассивный иммунитет, хотя уже отмечается начало синтеза собственных АТ, наделенных малой спе-

цифичностью. К 3-4 годам начинает созревать плазмоцитарная реакция, напряженность пассивного материнского иммунитета снижается, постепенно сменяясь приобретенным собственным. В 6-12 мес иммунная реактивность созревает. В возрасте 1-3 лет отчетливо работает Т-клеточный иммунитет. В этот же период достаточно активно функционируют и В-лимфоциты.

Из изложенного следует, что организм новорожденного вплоть до годичного возраста плохо защищен от инфекционных агентов. Действует главным образом гуморальное звено иммунитета. Т-зависимые реакции и фагоцитоз развиты недостаточно и вступают в полную силу позднее, иногда лишь к периоду полового созревания.

Учитывая все эти сведения, назначение иммунотропных средств должно производиться крайне осторожно, чтобы не извратить естественные особенности реагирования, приняв за иммунные расстройства физиологические изменения иммунных реакций.

При многих заболеваниях у детей в патологический процесс рано вовлекаются печень и селезенка. Эти органы во внутриутробном периоде осуществляют гемо-и лимфопоэз. Поэтому в ответ на повреждение или инфицирование плод отвечает активизацией ретикулоэндотелиальной системы. После рождения ее значимость падает, заменяясь более совершенными механизмами. Однако у части так называемых «медленно стартующих детей» с задержкой созревания иммунной системы возможна реакция на патогенную ситуацию указанных органов.

В настоящее время в жизни ребенка выделяют несколько критических периодов, которые характеризуются наибольшей ранимостью организма (Д.В. Стефани, Ю.Е. Вельтищев, 1996).

Во внутриутробном периоде критическим следует считать возраст 8-12 нед, когда происходит дифференцировка органов и клеток иммунной системы.

Первым критическим периодом после рождения является период новорожденности, когда организм подвергается действию огромного числа Аг. Иммунная система в это время подвержена сильным супрессорным влияниям, пассивный гуморальный иммунитет обусловлен материнскими АТ. Отмечается функциональный дисбаланс CD3 (Т)-лимфоцитов, супрессорную функцию реализуют не только СD8+ -клетки, но и незрелые тимоциты и другие клетки.

Второй критический возраст (3-6 мес) характеризуется ослаблением пассивного гуморального иммунитета в связи с катаболизмом

материнских АТ. При этом супрессорная направленность иммунных реакций сохраняется при наличии выраженного лимфоцитоза. На большинство Аг развивается первичный иммунный ответ с преимущественным синтезом IgM без формирования иммунной памяти. Такой тип иммунного ответа наступает при вакцинации против столбняка, дифтерии, коклюша, полиомиелита, кори и только после 2-3-й ревакцинации развиваются вторичный иммунный ответ с образованием IgG АТ и стойкая иммунная память.

Третий критический период - 1-й год жизни. В это время сохраняется первичный характер иммунного ответа на многие Аг, однако уже возможно переключение на образование IgG-АТ. Однако синтез субклассов IgG2 и IgG4 запаздывает. Супрессорная направленность иммунных механизмов начинает сменяться хелперной. Система местного иммунитета не развита, дети чувствительны к респираторным вирусным инфекциям.

Пятый критический период - подростковый возраст (у девочек с 12-13, у мальчиков с 14-15 лет). Пубертатный скачок роста сочетается с уменьшение массы лимфоидных органов. Повышение секреции половых гормонов (прежде всего, андрогенов) ведет к подавлению клеточного звена иммунитета и стимуляции его гуморальных механизмов.

В целом у детей имеются следующие особенности звеньев иммунного статуса.

Т-звено иммунитета. Количество лимфоцитов периферической крови при рождении в первые сутки жизни составляет 24-30%, а абсолютное число - 3-9 млрд/л. Затем их относительное количество нарастает и к 4-5-м сут достигает 40-50%, абсолютное - 2,5-10 млрд/л.

Лимфоциты новорожденных отличаются высокой метаболической активностью, в них увеличен синтез ДНК и РНК. БТЛ при культивировании с ФГА хорошо выражена как у доношенных, так и недоношенных новорожденных. Отмечается высокий уровень спонтанной трансформации, в среднем около 6-10%, тогда как у взрослых этот показатель составляет около 0,2%.

В-звено иммунитета. Система гуморального иммунитета в отличие от клеточного начинает активно функционировать лишь после рождения под влиянием антигенного раздражения. При рождении ребенка содержание IgG в крови обычно больше, чем у матери, так как трансплацентарный переход этого иммуноглобулина является активным процессом. IgM в сыворотке обычно отсутствуют или определяются в минимальных количествах. также отсутствуют или находятся в следовых концентрациях. К концу 1-й нед содержание и IgM несколько возрастает, IgG ко 2-3-й нед заметно снижается и достигает минимальных концентраций в возрасте 1-4 мес.

Фагоцитарное звено. Число нейтрофилов в крови при рождении относительно велико: 50-70 % и 4,5-20 млрд/л. С 4-х сут оно начинает снижаться до 30-40% - 2,5-6 млрд/л. Mоноциты в течение всего периода новорожденности составляют 4-9 % - 0,6-2 млрд/л. Поглотительная способность нейтрофилов новорожденных не снижена, однако переваривающая активность снижена, что приводит к незавершенному фагоцитозу. Число НСТ-положительных нейтрофилов в спонтанной реакции у детей первых 2 нед жизни составляет 14-20 %, тогда как в другом возрасте - 2-10%. Подъем числа этих клеток в индуцированном тесте невысок, т.е. фагоцитарный резерв в этом возрасте невелик. Mоноциты новорожденных характеризуются низкой бактерицидной активностью и недостаточной миграционной способностью.

2.4. ИММУННАЯ РЕАКТИВНОСТЬ ПРИ КЛИМАКСЕ

Развитие климактерического синдрома и его тяжесть во многом определяется гиперреактивностью аутоиммунных реакций по отношению к компонентам яичников. При этом наблюдается снижение функции CD8-клеток при умеренной активации В-лимфоцитов за счет гиперпродукции иммунного глобулина класса G.

В принципе особенности изменений иммунного статуса несколько отличаются от такового у лиц старшего возраста (более 70 лет). Они появляются у лиц обоего пола в возрасте до 50 лет и начинают обусловливать снижение «цензорной функции иммунитета», способствуя увеличению риска развития инфекционных, аутоиммунных и в определенном проценте случаев - онкологических заболеваний.

Проведение заместительной гормональной терапии одновременно с дополнительным введением тимусных препаратов (тималина или тактивина), спленина в комбинации с витаминами Е, С, глютами-

новой кислотой способствуют коррекции иммунопатологических реакций.

2.5. ИММУННАЯ РЕАКТИВНОСТЬ ПРИ СТАРЕНИИ

Современное изменение демографической структуры популяции привело к тому, что доля пожилых людей в обществе за последние несколько десятков лет увеличилась в 2 раза и имеет тенденцию к дальнейшему возрастанию. Уже сегодня более половины госпитализированных составляют старики. И это не удивительно, поскольку в возрасте старше 65 лет заболевания встречаются у 60% обследованных, после 80 лет - у 80%, причем число диагнозов на одного больного достигает 10-11.

Какие же патологические процессы чаще всего наблюдаются у пожилых людей?

1. Атеросклероз сосудов с заболеваниями, которые зависят конкретно от локализации, - мозг, сердце и т.д.

2. Опухоли, частота возникновения которых зависит от продолжительности и степени контакта с канцерогенами, от активности тканей, на которые они действуют, и от состояния иммунного надзора. Частота злокачественных новообразований возрастает с 45 до 80 лет с тенденцией к удвоению каждые 9-10 лет. Как правило, это рак крови (лимфо- и миелолейкозы), желудка, легких, предстательной железы и других органов.

3. Инфекции - вирусные, бактериальные с развитием системных поражений и локальных очагов - цистит, конъюнктивит, отит и т.д. Люди старческого возраста тяжело переносят инфекционные заболевания, которые протекают у них атипично, затягиваются на длительное время, плохо поддаются лечению.

4. Аутоиммунные заболевания, которые встречаются не менее, чем у 50% пожилых людей. Чаще всего это аутоиммунные поражения щитовидной железы (почти 25% у женщин старше 50 лет), активный гепатит и т.д.

5. Дегенерация и гибель клеток - крайняя степень возрастного повреждения, особенно нервной ткани (старческое слабоумие, болезнь Паркинсона). Необходимо подчеркнуть, что глубокие дегенеративные изменения претерпевает центральный орган иммунитета - тимус. Вилочковая железа к 10-15 годам достигает массы 30-40 г, затем постепенно уменьшается, до 10-13 г в 70-90-летнем возрасте. Жировая ткань постепенно замещает функционирующие компоненты тимуса, и к глубокой старости лишь незначительные участки выполняют защитную функцию.

По-видимому, возрастные иммунные расстройства приводят к тому, что общее течение заболеваний у стариков характеризуется тем, что в патологический процесс, как правило, вовлекается не одна, а ряд систем организма, Это неизбежно приводит к приему множества лекарственных средств. Учитывая извращенные детоксицирующие возможности старческого организма, это может обусловить непредсказуемые последствия.

Своеобразными моделями преждевременной эволюции иммунной системы являются синдромы Вернера и Гетчинсона-Гилфорда, при которых происходит ускоренное старение организма.

Синдром Вернера - это наследственная форма кожной атрофии с преждевременным старением, которая обычно начинается после 20 лет. У таких больных уже в юношеском возрасте находят патологические процессы, характерные для лиц старческого возраста: катаракта, атрофия кожных покровов, поседение, облысение, снижение остроты слуха, старческие изменения голоса, ограниченная подвижность суставов, дистрофия ногтей, атрофия мышц. Кроме этого, у больных отмечается отставание в росте, угнетение функции половых желез, сахарный диабет, ранний атеросклероз, высокая частота злокачественных опухолей, снижение интеллекта.

Еще более раннее развитие процессов старения характерно для болезни Гетчинсона-Гилфорда. Патологические процессы развиваются уже с 8-12 мес жизни и к 3 годам налицо все характерные симптомы: карликовый рост, поседение, облысение, пигментация и атрофия кожи, катаракта, глаукома, обменные нарушения. К 5-15 годам появляются признаки сосудистых нарушений, к 18 годам больные обычно погибают.

С возрастом наблюдается прогрессивное угнетение всех звеньев иммунной системы. Так, если максимальный иммунный ответ регистрируется в периоде полового созревания, то в старости он составляет всего лишь 1-2% от молодых. Не все иммунные реакции изменяются в равной степени, некоторые из них длительный срок сохраняются постоянными. Более всего страдает Т-звено иммунитета. По словам американского иммунолога Т. Mейкинодана, «с годами в организме повреждается полицейская функция иммунной системы», что в первую очередь связано с возрастной инволюцией вилочковой железы, начинающейся с 15-20 лет и сопровождающейся уменьшением его массы, ослаблением функции и синтеза регуляторных факторов, что приводит к закономерному прогрессивному подавлению тимузависи-

мого звена иммунитета. Указанные процессы связаны с уменьшением количества стволовых клеток и некоторой дефективностью их функционирования (снижение способности к миграции из костного мозга в центральные органы иммунной системы, большая чувствительность к ионизирующей радиации и т.д.). Одновременно снижается содержание Т- лимфоцитов. Также несколько затормаживается вступление старых клеток в митотический цикл. Изменяется соотношение регуляторных субпопуляций лимфоцитов. Уменьшается количество CD8-лимфоцитов (по другим данным оно несколько повышается) и нормальное или увеличенное - CD4-клеток. Все эти нарушения происходят на фоне общей лимфопении. Общее содержание лимфоцитов в периферической крови резко падает с 5 млрд/л в раннем возрасте до 2 млрд/л к 20 годам. Затем эти количественные параметры сохраняются в течение последующих 30 лет жизни. С конца четвертого десятилетия число лимфоидных клеток снижается, составляя до 1,5 млрд/л у лиц старше 80 лет. Экспериментальные исследования показали, что взаимодействие Т-клеток, носителей маркера CD4 + и В-лимфоцитов у пожилых лиц происходят значительно хуже, чем у молодых. Эти данные свидетельствуют о том, что и В-звено иммунитета подвергается негативным изменениям: в старческом возрасте наблюдается падение нормальных АТ, включая изогемагглютинины. Известно, что самое низкое их количество наблюдается сразу после рождения, к 5-10 годам оно увеличивается в 15-20 раз, затем медленно снижается и приближается к величинам первого года жизни. Указанное обстоятельство необходимо учитывать при определении групповой принадлежности крови у пожилых лиц.

Особенно страдает первичный иммунный ответ. На вакцинацию вырабатываются низкоавидные АТ класса IgM и лишь вторичная иммунная реакция в старости оказывается более сохранной. Поэтому для формирования полноценного напряженного иммунитета необходимо осуществлять несколько повторных иммунизаций. Если организм был вакцинирован Аг в молодости, то при вакцинации в старческом возрасте нарушение антителообразования может быть небольшим. Парадокс в том, что снижение выраженности иммунного ответа наблюдается на фоне увеличения общего количества иммунных глобулинов.

Факторы неспецифической антиинфекционной резистентности ингибируются меньше. Падает функциональная активность макрофагов, сегментоядерных нейтрофилов и бактерицидность ней-

трофильных гранулоцитов, хотя их общее количество не меняется. Уменьшается активность лизоцима, общая бактерицидность сыворотки крови, образование интерферона, менее выражена воспалительная реакция. Содержание комплемента увеличивается у мужчин на шестом десятке жизни, у женщин - на 10 лет позже, далее происходит его снижение.

Исследование реакции ГЗТ пожилых людей свидетельствует о сниженной реактивности на Аг, с которыми они контактировали в молодости. К этому надо добавить угнетение аллергических реакций третьего типа (иммунокомплексных) и ингибицию синтеза IgE (аллергия первого типа). Вместе с тем снижение барьерной функции кожи и слизистых оболочек способствует более легкой сенсибилизации организма химическими веществами, возбудителями, их токсинами и т.п. Все это увеличивает риск развития в старости бронхиальной астмы.

Совершенно закономерно в пожилом возрасте увеличивается частота индукции аутоиммунных реакций. В основе этого феномена лежит усиление соматических мутаций, ослабление супрессорных механизмов, в результате чего иммунокомпетентные клетки становятся аутоагрессивными. Иногда эти состояния имеют связь с предыдущими патологическими процессами, но чаще индуцируются у совершенно здоровых индивидов. В старческом возрасте выявляются АТ против ДНК, тиреоглобулина, внутреннего фактора слизистой оболочки желудка, клеточных ядер, митохондрий, миофибрилл, клеточных мембран, лимфоцитов, эритроцитов, ткани поджелудочной железы, надпочечников, печени, сердца, мозга. У женщин уровень аутоантител выше, чем у мужчин, но пик их активности приходится на 10 лет позже.

Развитие иммунных расстройств часто происходят на фоне возрастного гормонального дисбаланса - гипотиреоза, диабета, нарушений функции гипофиза, надпочечников или яичек.

На основании этого была сформулирована иммунологическая теория старения: оно начинается с инволюции тимуса, что вызывает увядание иммунитета, вслед за которым наступает старение других органов, которое, возможно, имеет аутоиммунную основу. Этот процесс происходит отчасти в результате подавления супрессорных механизмов и изменения пространственных структур Аг гистосовместимости. Эти Аг с течением времени начинают приобретать элементы чужеродности, запуская губительную для индивида реакцию отторжения.

Таким образом, иммунокомпетентные клетки вилочковой железы оказываются контрольно-часовым механизмом, регулирующим продолжительность жизни. Поэтому долгожители являются иммунологической элитой, у которых инволюция тимуса замедлена.

К этому надо добавить то, что у стариков отмечается снижение содержания низкомолекулярных нуклеиновых кислот и повышается активность нуклеаз. Дефицит нуклеиновых кислот оказывается дополнительным фактором усугубления иммунных расстройств.

К сожалению, пока еще методы коррекции возрастных изменений системы иммунитета не разработаны. В экспериментальных условиях удалось замедлить процессы старения животных при содержании их на рационе с ограниченной энергетической ценностью либо на пище с достаточным количеством калорий, но со сниженным содержанием белка. Другой метод заключается в снижении температуры тела, создании условий для формирования гипоксии определенной степени, как это бывает при проживании в условиях высокогорья. Третий путь представляет собой применение стариками тимусных препаратов, в какой-то степени компенсирующих угасающую функцию вилочковой железы, обогащение рациона низкомолекулярными нуклеиновыми кислотами и другие подходы.